近日，我院脑衰老与脑疾病研究中心申勇、高峰团队在《神经元》（Neuron）期刊发表研究成果，揭示阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）患者脑内神经元异常兴奋性的发生机制，即AD相关的关键蛋白酶，β-分泌酶（BACE1）在AD患者脑内升高，会过度切割重要的抑制性离子受体GABAA 受体（GABAAR）β亚基，导致神经元抑制性调节功能损伤，引起神经元过度兴奋，从而加剧淀粉样斑块沉积和认知功能障碍。这一研究成果为AD 的预防和治疗提供了新的重要思路。

 AD是导致老年人认知损伤与痴呆发生的最主要疾病。目前针对AD关键病理β-淀粉样蛋白的抗体治疗虽然能够延缓疾病进展，但无法治愈疾病。相关临床研究表明，当脑内AD病理出现时，AD患者脑内神经元会出现异常兴奋性，这种兴奋性被认为是导致神经元损伤、造成认知功能损伤的关键。然而AD脑内神经元异常兴奋性的发生机制尚不明确，这也是该研究领域公认的重要谜团之一。

 研究团队在探索AD模式动物神经兴奋性发生机制过程中观察到，从AD病理早期开始，脑内神经元就存在异常兴奋性，并发现可能和GABAAR功能受损有关。进一步结合AD模式动物与AD患者脑组织研究，研究人员发现，GABAAR β1/2/3亚基显著减少与GABAAR功能受损可能是脑内抑制性电流功能损伤的机制。在AD患者以及AD模式动物脑内，研究人员均观察到GABAAR β1/2/3亚基的片段，由此推测其减少可能是因为异常的蛋白酶切割所导致。经相关研究证实，切割β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的关键蛋白酶BACE1，正是切割GABAAR β亚基的酶。AD患者脑内的BACE1上调，导致GABAAR β亚基的过度切割，损伤了其介导的抑制性电流。该研究首次证实了BACE1在调控神经元兴奋性中的直接作用；同时，如果干预BACE1对 GABAAR β亚基的剪切，不仅能够显著改善神经元异常兴奋，还能减少淀粉样蛋白斑块沉积等作用，这提示了神经元异常兴奋性在AD病理发生中的重要作用。

根据文献检索，该研究首次揭示了AD患者脑内神经元兴奋性的发生机制，即BACE1 对 GABAAR β亚基的异常剪切作用，损害了神经元的抑制性功能，导致了AD患者神经元兴奋性的发生，同时也揭示了早期干预神经元过度兴奋可能在AD 的预防和治疗中具有重要意义。

中国科大神经退行性疾病研究中心特任副研究员毕丹蕾和包红为论文共同第一作者，我院脑衰老与脑疾病研究中心申勇教授、高峰副研究员以及中国科大神经退行性疾病研究中心为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、中国科学院和科技部的资助。（脑衰老与脑疾病研究中心 高峰 文/图 申勇 刘尧/审核）

责编：吴家炜