近日，中国科大附一院药剂科刘扬中教授、唐丽琴教授团队和意大利巴里大学Giovanni Natile教授团队合作，通过设计合成19F标记的Pt(IV)前药(Pt-FBA, FBA=p-氟代苯甲酸)，开发了19F核磁共振研究顺铂前药活化与代谢的新方法。该方法兼具核磁共振的非侵入性和19F标记能够避免生物体系中的背景信号干扰的优点，并且能够在活体内监测顺铂前药的活化与代谢，这对于理解前药在体内的作用方式以及开发靶向肿瘤治疗的新型药物具有重要意义。

此外，该新方法可能作为一种普遍的方法应用于研究生理环境中前药的活化与代谢过程。研究成果以“19F NMR Allows to Investigate the Fate of Platinum(IV) Prodrugs in Physiological Conditions”为题，发表在权威期刊《Angewandte Chemie International Edition》上。（注：《Angewandte Chemie International Edition》为化学类顶级期刊，其2020年的影响因子为15.336。）

顺铂是一种在临床上应用最为广泛的抗癌药物，但它具有明显的毒副作用和耐药性。顺铂的四价铂前药能够克服传统铂类药物的缺陷，使其受到广泛研究。前药的还原活化是其发挥抗肿瘤作用的基础，研究表明谷胱甘肽和抗坏血酸在细胞内参与Pt(IV) 前药的还原，然而在生理条件下阐明Pt(IV)前药的还原过程仍然是一个挑战。

核磁共振是一种非侵入性的分析方法，能够在原子水平提供生物分子在生理条件下发生的动态生化过程的信息。19F标记对分子的结构和活性影响小，同时，19F核磁共振方法能够避免生物体系中的背景信号干扰。基于这一特点，刘扬中、唐丽琴团队设计合成19F标记的Pt(IV)前药Pt-FBA，并通过19F NMR研究其在体外的还原反应、不同细胞环境中活化过程的差异、在小鼠血液以及活体动物体内的还原活化过程。研究结果显示，采用19F NMR可能作为一种普遍的方法应用于研究生理环境中前药的活化与代谢过程。 

通过研究，团队发现设计合成的19F标记的Pt(IV)前药Pt-FBA能够被维生素C等多电子还原剂还原活化为Pt(II)，而细胞内丰富的生物还原剂——谷胱甘肽的还原能力非常弱。此外，Pt-FBA在细胞裂解液中的激活则高度依赖于癌细胞的类型。

 团队还进一步发现，Pt(IV)前药Pt-FBA能够进入细胞并被还原，随后游离的FBA会穿梭出细胞。此外，在细胞内诱导金属硫蛋白过表达可大大提高还原速率，且细胞内金属硫蛋白的水平与前药的还原密切相关，而细胞内锌离子的水平升高能够降低金属硫蛋白对顺铂前药的还原效率。

 基于19F核磁共振方法具有避免背景信号干扰的显著优点，研究者在活体内对Pt-FBA的活化、代谢分布等情况作了系统分析，发现Pt-FBA会在血流中快速还原，并伴有FBA的代谢降解，这与Pt-FBA直接在血液中的缓慢还原显著不同。同时，未还原的Pt-FBA则会在肝脏和肾脏中积累。这些研究结果表明：在复杂的活体内，药物活化过程与体外所获得的结果具有明显的差异，显示了19F探针研究活体中Pt(IV)前药活化与代谢的优势，并有望将这一方法应用于其它药物的体内代谢分析研究。

我院药剂科和中国科大化学系联合博士后袁斯明为本文的第一作者，中国科学技术大学附属第一医院药剂科刘扬中教授、唐丽琴教授和巴里大学Giovanni Natile教授为文章的共同通讯作者。 

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202114250 

（  袁斯明 文/图   刘扬中  沈爱宗  尹大龙  /审核）

责编：朱伟华