肿瘤靶向治疗（targeted therapy）亦称肿瘤分子靶向药物治疗，是当前癌症治疗新的研究热点，并代表未来发展的方向。分子靶向治疗是选择癌细胞特异的分子靶标，即肿瘤细胞特有的受体、激酶、分子结构等特异靶点，应用针对该靶标的药物直接或阻断信号通路来抑制肿瘤细胞生长或促进其凋亡，而不杀伤或仅很少损伤正常细胞，其安全性和耐受性较好，毒副作用轻微，临床应用其有很大的优势。近几年来分子靶向治疗发展迅速，先是小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替尼等，之后是大分子血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗，均对一些晚期肿瘤有不俗的疗效。
一．何谓分子靶向药物治疗及单克隆抗体？
分子靶向药物治疗是通过使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质，特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而达到抑制肿瘤发展的目的。具有高选择性、低毒性和高治疗指数，可长期用药，从而分子靶向药物治疗有可能使恶性肿瘤转化成为一种类似于高血压、糖尿病样的“慢性疾病”，使癌症患者可以做到“坦然对癌、科学治癌、带癌生活、与癌共舞”，口服靶向化疗药物不仅显著延长癌症患者生存期，而且毒副作用小，有效提高了患者的生活质量。从而将癌症转变为慢性病的奇迹正在成为现实。
迄今为止，已有十余种分子靶向药物被批准用于实体肿瘤的治疗，另有数种分子靶向药物用于血液系统肿瘤。 根据药物的作用靶点和性质，主要的分子靶向治疗药物可分为以下几类：
1。单抗类药物。如西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗等；
2。小分子酪氨酸激酶抑制剂。如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼等；
3。多靶点小分子靶向药物。如索拉非尼、拉帕替尼、凡德他尼、舒尼替尼等：
4。抗血管生成类药物。如血管内皮抑素、沙利度胺、PTK787 等；
5。其他小分子靶向药物。如硼替佐米，CCI-779等。
单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法，因此又称为生物导弹技术。肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点。当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，单克隆抗体靶向治疗是指用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内有针对性、选择性地浓集定位于靶组织杀灭癌细胞，在发挥抗肿瘤活性的同时，选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，减少正常组织与细胞的毒副作用，这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗开辟了一片新天地。
一方面，分子靶向药物通过诱导肿瘤细胞分化或通过联合手术、放疗、化疗等传统治疗措施，提高患者5年生存率，使更多患者被治愈，这一类药物如全反式维甲酸（急性早幼粒细胞性白血病)、曲妥珠单抗(乳腺癌)、利妥昔单抗(淋巴瘤)和伊马替尼（胃肠间质瘤、慢性髓性白血病)等。另一方面，分子靶向药物通过延缓肿瘤进展，在提高生活质量的同时延长姑息性治疗患者的生存期，这一类药物如厄洛替尼（非小细胞肺癌、胰腺癌）、吉非替尼(非小细胞肺癌)、索拉非尼、temsirolimus(肾癌)、贝伐单抗(结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和肾癌)、西妥昔单抗(结直肠癌、头颈部鳞癌)、拉帕替尼(乳腺癌)、舒尼替尼(肾癌、胃肠间质瘤)、恩度(非小细胞肺癌)和硼替佐米(多发性骨髓瘤)等。
二．当前分子靶向药物主要治疗哪些肿瘤？
1。曲妥珠单抗是1998年10月，美国FDA批准用于治疗Her-2过表达的转移性乳腺癌。作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长，为Her-2阳性肿瘤患者带来了新希望。已成为改善乳腺癌患者预后的有效途径，分子靶向治疗将会使更多的乳腺癌患者从中受益。
2。利妥昔单抗(美罗华、rituxan)作为第一个应用于临床的嵌合性抗CD20单克隆抗体，在B淋巴细胞恶性疾病治疗中的作用已获充分证明,极大地改变了CD20阳性B细胞淋巴瘤的疗效和预后。它是一种针对恶性细胞的CD20特异性的单克隆抗体，用于治疗低度恶性、CD20阳性B细胞淋巴瘤，效果良好。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。
3。贝伐单抗是人源化单克隆抗体。用于治疗晚期结直肠癌疗效显著，被认为是自伊马替尼以来靶向治疗的又一重要成果，使肿瘤学研究进入了一个崭新的阶段。贝伐单抗以血管内皮细胞生长因子（VEGF）为作用靶点，通过阻断血管形成遏制肿瘤生长。目前，对于晚期结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺癌和肾细胞癌，与传统化疗联合均使无病进展期（PFS）和总生存期（OS）有进一步延长。在攻克肿瘤的道路上，贝伐单抗的成功研发无疑具有里程碑意义。
4。甲磺酸伊马替尼（格列卫，Glivec）是针对BCR-ABL和c-kit基因靶目标的肿瘤信号传导酪氨酸激酶抑制剂。2001年5月10日美国FDA批准用于治疗慢性粒细胞性白血病的，2003年2月1日批准用于治疗胃肠道恶性间质细胞瘤，是第一个被正式批准用于治疗恶性肿瘤分子靶向治疗的成功范例。
5。西妥昔单抗是第一个获准上市的特异性表皮生长因子受体(EGFR)单抗，在EGFR阳性肿瘤中发挥出色的抗癌活性，成为第一个获准用于头颈部肿瘤、结直肠癌治疗的药物，为患者带来新希望。
6。厄洛替尼、吉非替尼是第一个被证实可延长患者生存期的EGFR抑制剂，用于治疗局部进展或转移性非小细胞肺癌，可延长患者生存期，提高生活质量，很多专家将该研究誉为里程碑式研究。
7。索拉非尼可改善晚期肝癌患者生存，其耐受性良好，统计学明显延长亚太地区肝癌患者的中位存活时间，这被誉为晚期肝癌治疗上的一个突破性进展和里程碑，真正开创了肝癌靶向治疗的新时代。除索拉非尼外，另一个多靶点治疗药物舒尼替尼（sunitinib）也有望在肝癌治疗中起重要作用。索拉非尼对系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者可从治疗中获益，该药的出现是肾癌治疗领域中的一个重大进展。
8。舒尼替尼是另一种多靶点药物，其疗效已在肾细胞癌和胃肠间质瘤(GIST)中得到证实，并因此而颇受瞩目。
由上可见分子靶向药物治疗还体现在“同病异治”和“异病同治”的思想。新一代的多靶点靶向药物在肿瘤治疗中显示出极大的优势和令人振奋的疗效，进一步推动了肿瘤分子靶向治疗的发展进程，这些都是肿瘤治疗中划时代的伟大进步。现有的靶向药物不断在新的肿瘤中应用，新的分子靶向药物不断涌现，并不断取得令人瞩目的成果，分子靶向治疗在肿瘤治疗中扮演着越来越重要的角色。
三．靶向治疗有待解决的问题？
进入21世纪以来，肿瘤分子靶向治疗已取得长足进步，使过去很多不能治疗的肿瘤得到了有效控制。分子靶向治疗能够延长癌症患者生存期，改善患者的生活质量，为人类战胜癌症迈出了一大步。但该领域仍有很多问题有待探讨和解决。
1。应确定合适的评价体系和评估手段。分子靶向药物是细胞稳定剂，多数患者并不能达到完全或部分缓解，而是病情稳定和生活质量改善。因此，需要探索的新的疗效评价体系，还需要借助一些新的评估手段，如PET-CT和功能性磁共振成像（fMRI），以及监测特异的分子标志物等。
2。应认识到化疗仍然是基础。大多数分子靶向药物客观有效率仅有3%～5%，除少数药物如吉非替尼、厄洛替尼和伊马替尼之外，多数靶向药物都必须或最好与化疗药物联合使用,以达到协同增效。
3。应寻求分子靶向药物的恰当用法，包括给药途径、最佳时机和给药方式等；与化疗药物合用时，是同步使用还是序贯使用，及长期使用费用较高等问题，都需要继续探讨。
4。应积极寻找预测疗效和毒性的分子标志物。分子靶向药物并非对所有患者都适用，因此，需要借助分子标志物来预测疗效、筛选患者及监测毒性等，达到量体裁衣式的个体化靶向治疗。
5。应高度重视分子靶向药物的毒性，例如皮疹、腹泻、心血管毒性等，以及毒副作用存在的个体差异，积极采取对策进行预防和治疗。
目前，我们尚需进一步深入了解分子靶向药物及其治疗的分子生物学基础，加速推进靶向治疗领域的转化性研究，综合分析种族、性别、生活习惯、环境条件等各项指证对分子靶向药物疗效的影响，从而优化药物的选择和优势患者的选择，提高分子靶向药物的针对性、靶向性和有效性，最终提高效价比和临床疗效。
对于未来的展望。迄今为止，许多分子靶向药物已经在临床起了极其重要甚至是奇迹般的作用。有些已经按照循证医学的原则进入国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范。更多、更有希望的药物也在研制和早期临床试验中。希望不久的将来，随着人类基因组学中功能性基因组以及肿瘤基因组的深入了解，结合癌症是一类多因素、多环节、多阶段、机制复杂、高度异质性的疾病、不可能设想单一疗法能够取得理想效果。相信这类新一代的分子靶向生物治疗模式，将在临床治疗癌症实践中具有广阔的应用前景。肿瘤内科治疗将进入传统的细胞毒性药物攻击与非细胞毒性靶向性药物相结合使用的时代。（程广源）