让罕见被看见 | 这些罕见病，你了解吗？
发布日期：2023-03-01
来源：内分泌科 风湿免疫科 消化内科
作者：肖淳纯 徐蓓 黄尤艺
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2月28日是第16个国际罕见病日，据WHO统计，目前，世界上约有7000种罕见病，全球已经有 3.5 亿的罕见病患者，我国各类罕见病患者总数超过2000万人，每年新增患者20万人，罕见病离我们每个人都不遥远！
先天性肾上腺发育不良
有点“另类”的男孩
在中国科大附一院内分泌科的病房里，小李的妈妈愁容满面。原来，小李今年22岁了，身高近1米8，却没有成年男子的阳刚气，声音也有点“娘”。更让妈妈担心的是，小李没有喉结，没有阴毛和腋毛，睾丸也很小。
医生立即为小李进行了一系列检查，化验结果显示小李的肾上腺轴和性腺轴激素异常。综合小李的症状，内分泌科主任叶山东考虑小李可能得了一种比较罕见的遗传病——先天性肾上腺发育不良（congenital adrenal hypoplasia，AHC）合并继发性性腺功能不全。
叶山东介绍，这是一种由DAX-1基因突变导致的X染色体连锁隐性遗传病，男性的X染色体来源于母亲，如果不是新发突变，那么小李的母亲应该是携带者。于是，叶山东立马让小李的父母亲也做了基因检测，结果证实，母亲是携带者。
叶山东指出，女性携带者自身没有症状，但是生育的男孩50%的概率是有症状的患者，生育的女孩，50%的概率是无症状的携带者。
小李还有两个妹妹，一个7岁，一个13岁，治疗组抱着一丝希望：说不定两个妹妹是健康的，但是很不幸，两个妹妹的基因检测显示她们都是携带者。虽然她们没有症状，但是将来生育的孩子都有携带致病基因的概率。叶山东嘱咐她们的父母，等她们到了生育年龄，一定要进行生殖遗传咨询，利用医学手段进行干预。
“这种疾病一方面因为原发肾上腺皮质功能减退导致全身皮肤色素沉着，另一方面因为缺乏促性腺激素导致没有第二性征发育，”所以需要使用肾上腺皮质激素替代治疗，以及促性腺激素注射治疗促进小李的性发育。经过一年多的治疗后，小李的皮肤颜色基本恢复了正常，有了胡须，阴毛腋毛也长出来了，睾丸明显增大，还出现了晨勃。
这时小李的母亲开始操心他的生育问题。叶山东告诉她，小李治疗后第二性征发育，有正常性功能和生育的可能，但需要注意的是，男性患者遗传的特点是生育的男孩100%是正常人，生育的女孩100%是携带者，所以生育前一定要到进行遗传咨询。
近年来，中国科大附一院内分泌科在罕见病临床与基础研究方面取得了一些成果：在国际上首次报道了糖原累积症Ia型患者G6PC基因的新错义突变，并被人类基因突变数据库(HGMD)收录；首次报道了假性甲状旁腺功能减退症合并Turner综合征并初步阐明了致病机理；在国内首次报道了成年期Ia型糖原累积症致继发性骨质疏松症的家系。此外在Alstrom综合征、Bardet-Biedl综合征、DiGeorge综合征等内分泌罕见病方面也提出了新见解，为很多内分泌系统罕见病患者明确了诊断和治疗方案。
SAPHO综合征
皮肤、骨关节异常要警惕
小伟今年28岁。两年前，小伟的家人发现他的面部、后背出现较多“脓疱”，家人以为就是青春期的痤疮，想着等过些时候就好了，便没有放在心上。几个月后，这些痤疮并未消失，手掌上还出现了同样的“脓疱”。小伟在当地诊所就诊，按湿疹、真菌感染等服用药物及外用涂抹药物治疗，但不管用。
渐渐地，小伟出现了胸痛、腰背痛等症状，吃了止痛药也没用。手上的疱疹和腰背痛让他无法继续工作，小伟家人着急了，赶忙带着他来到中国科大附一院风湿免疫科就诊。
风湿免疫科主任医师李向培和主治医师徐蓓根据小伟的症状及病史，进行详细的查体，同时完善了血检、骨显像、胸部、腰椎及骶髂关节CT、胸锁关节及骶髂关节磁共振等检查，最终小伟被确诊为“SAPHO综合征”。
李向培介绍，SAPHO综合征是一种主要累及骨、关节和皮肤的罕见炎症性疾病，发病以中青年为主，女性多见，其发病率在欧美白人中约为1/10000，在日本人中约为0.0144/10000，包括滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨髓炎五种临床特征，这五种病变的英文首字母缩写也是该病名字的由来。“该病主要呈缓慢进展型，如未能接受规范诊疗，长期的皮肤表现及关节痛症状将严重影响患者的生活质量和心理健康。”
明确诊断后，经治疗组讨论后给小伟制定了非甾类抗炎药、慢作用抗风湿药以及生物制剂的综合治疗方案。半年后，小伟来复诊时，他面部及后背的“脓疱”已经“不翼而飞”，行动自如。他开心的告诉李向培，他已经回归工作岗位，并且找到了心仪的女朋友。
中国科大附一院风湿免疫科在风湿免疫系统疑难病、罕见病方面具有丰富的诊疗经验，通过线上线下相结合、罕见病多学科协作诊疗等方式，联合血浆置换、干细胞移植、生物制剂靶向治疗等多种治疗技术，使风湿免疫疑难病、罕见病的确诊率、缓解率及康复水平均达到国内先进、省内领先的水平。
近年来诊治的罕见病包括：SAPHO综合征、IgG4相关性疾病、结节性多动脉炎、硬皮病、白塞病、复发性多软骨炎和腹膜后纤维化等。学科还针对多种疑难病、罕见病定期开展患教学习班，建立相关疾病的专属管理群，便于加强患者管理、医患沟通和疾病宣教。
先天性角化不良症
未老先衰的可怕病症
25岁的小梁，因消化道出血由外院转诊至中国科大附一院消化内科，经过积极的治疗，小梁的消化道出血很快得到控制。然而，在治疗过程中，消化内科副主任陈思发现小梁的异样：身上有“老人斑”、指（趾）甲萎缩脱落、口腔的黏膜上有白斑，还有不明原因的肝硬化、脾大和食管静脉曲张。
“查阅相关文献后，我们考虑小梁可能得了一种罕见的遗传性疾病——先天性角化不良症（dyskeratosis congenita，DC）。这种病几乎所有的病人都是男性，发病率只有1/100万。” 陈思立即邀请皮肤科、血液科等多学科专家会诊，经过专家组讨论，建议进行皮肤、骨髓活检及基因检测，骨髓活检结果考虑骨髓增生异常综合征，而基因检测证实为先天性角化不良症。在后续的检测中，确认致病基因来源于其母亲，而小梁的妹妹未携带致病基因。
“先天性角化不良症是X染色体连锁隐性遗传性疾病，这类疾病的特点是，在母亲携带致病基因的情况下，儿子有1/2发病的概率，女儿则有1/2携带致病基因的概率。”陈思介绍，由于染色体端粒酶修护缺陷，这种病能影响患者身体的各个部位。主要表现为：指（趾）甲营养不良、皮肤色素沉着、黏膜白斑病和癌症易感。最为可怕的是，这类患者会在儿童期出现贫血，不少重症患者会因为骨髓衰竭而去世，中度或轻症患者也会出现器官早衰症状。
陈思提醒，目前治疗先天性角化不良症所导致的骨髓衰竭的唯一方法是造血干细胞移植，但移植只能治疗骨髓衰竭，不能治疗其他问题。尽管如此，如果家长发现孩子有以上临床表现，应尽快到专业医疗机构就诊，早发现、早诊断、早干预，可以为患者争取到最大的生活质量，延长生存时间。致病基因的明确也会为患者家庭再生育提供遗传咨询。
中国科大附一院消化内科联合多学科一起致力于罕见病的诊治，共同推进相关学科的发展，在不断的探索中总结经验，完善常见症状罕见病的诊疗与管理，持续关注患者及其家庭的生活质量。近年来，诊断的罕见病包括：结节性多动脉炎、卡斯特曼病、血友病A型、遗传性出血性毛细血管扩张症、Cronkhite-Cananda综合征、PJ综合征、POEMS综合征、Gilbert综合征、肝豆状核变性等。（内分泌科 肖淳纯 风湿免疫科 徐蓓 消化内科 黄尤艺/供稿 方咏/组稿 郑昌成 叶山东 陈竹 张开光/审核）
责编：方咏
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