红细胞输注是历史最悠久，临床应用最广泛的一种细胞治疗策略。目前红细胞和其他血液制品主要依赖于志愿者捐献，但供者不足、感染风险、稀有血型缺乏等，仍是世界性的输血难题。如何通过体外培养生产、获得大量功能性的红细胞是输血领域的重要挑战，也是相关领域医学研究者们一直努力的方向。
近日，中国科大附一院（安徽省立医院）血液内科、中国科大血液和细胞治疗研究所程临钊、刘森泉团队在体外大规模生产红细胞研究领域取得突破性进展。团队对红细胞终末分化所需的营养成分进行系统性探索和优化，成功建立了一种全新的化学成分明确的红细胞诱导分化体系（Chemically-Defined Optimized Medium, COM），为将来体外大规模生产人红细胞提供了新的方案。
相关研究成果日前以“An optimized human erythroblast differentiation system reveals cholesterol-dependency of robust production of cultured red blood cells ex vivo”为题，在Advanced Science杂志上在线发表。
通过体外培养获得成熟红细胞（cRBCs）是一个复杂的过程，主要包括早期红系祖细胞的扩增，以及终末红细胞分化和网织红细胞成熟。
近几十年来，研究者们致力于从人类外周血单核细胞（PBMCs）、CD34+造血干/祖细胞（HSPCs）和人类多能干细胞（PSCs）中体外生成cRBCs。
但要实现体外大规模cRBCs生产，必须克服两个关键难题：一是红系祖细胞的大规模培养和扩增；二是体外进行高效终末分化并生成功能性的去核红细胞。
程临钊、刘森泉课题组经过前期研究，已经建立人红系祖细胞的富集、扩增和终末分化平台，并初步实现红系祖细胞的体外扩增。
然而，以往广泛使用的终末分化体系必须添加人血浆或血清，存在成分不明确、批次不稳定、难以大量获取等问题，制约了其临床转化。人血浆或血清复杂的组成成分也一定程度阻碍了红系分化过程中调控机制的研究。
因此，研究团队对红细胞终末分化所需的营养成分进行了系统性探索和优化。
该研究发现，生理水平的代谢物和盐浓度可以显著增强红系祖细胞的增殖并提高cRBCs产量。在此基础上，该研究还发现，脂质代谢在红细胞终末分化中发挥着重要作用，并尝试使用低密度脂蛋白或胆固醇完全替代人血浆和血清，成功建立了一种全新的化学成分明确的红细胞诱导分化体系（Chemically-Defined Optimized Medium, COM）。
相较于传统培养系统，COM系统不仅有望大大提高体外红细胞的生产效率，降低生产成本，同时能有效解决血浆制品来源和批次的差异性问题。这一突破性发现，为将来大规模、高效、GMP（Good Manufacture Practice，良好药品生产规范）级别的红细胞生产奠定了坚实基础。
中国科学技术大学程临钊教授、刘森泉副研究员为该论文的共同通讯作者，课题组博士研究生王恩宇、刘森泉副研究员为该论文的共同第一作者。工作得到了中国科学技术大学赵刚教授和孙林峰教授的大力帮助。本研究在国家自然科学基金和“科大新医学”联合基金支持下完成。
专家点评
◆ 石莉红（中国医学科学院血液学研究所研究员）
本工作的突破性发现为将来大规模、高效、GMP级别的红细胞生产铺平了道路，为红细胞输注相关医疗实践和科学研究提供了重要基础。
◆ 刘静（中南大学生命科学学院教授）
本研究不仅提高了红细胞终末分化体系的效率和可重复性，还为深入探讨人类红细胞分化在生理和病理条件下的复杂分子机制提供了有价值的平台。该研究在临床转化方面具有潜在应用价值和重大意义。
（血液和细胞治疗研究 刘森泉 文/图 尹大龙 程临钊 朱小玉/审核 ）
责编：方雯
