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近日，中国科学技术大学翁建平、刘连新教授团队在脂肪肝研究领域取得重大突破，首次揭示了干扰素相关发育调节因子1（IFRD1）通过调控谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）介导的α-酮戊二酸（α-KG）生成，形成代谢-表观遗传调控轴抑制肝脏从头脂肪生成（DNL）的分子机制，为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的精准治疗提供了新靶点与策略。相关研究成果以“Hepatic IFRD1 suppresses metabolic dysfunction-associated fatty liver disease via GLUD1/α-KG axis”为题发表在《Science Bulletin》（《科学通报》）上。

MASLD作为当前全球发病率最高的慢性肝病，已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。该病可从单纯的肝脏脂肪变性逐步进展为代谢相关脂肪性肝炎、肝硬化，甚至诱发肝细胞癌，但其病理机制复杂，尤其是代谢重塑与表观遗传修饰的关联尚未完全阐明，临床治疗缺乏特效靶点。其中，肝脏从头脂肪生成（DNL）的异常激活被认为是MASLD发病的核心病理特征，也是该领域药物研发的关键方向。

中科大研究团队通过临床样本分析与多种小鼠模型实验，取得三项关键创新发现：一是明确IFRD1的疾病保护作用。团队证实，人肝组织中IFRD1表达水平与MASLD疾病进展呈显著负相关；敲除该因子会加重小鼠MASLD病理表型，肝细胞特异性过表达则能有效遏制病情发展。二是解析全新分子调控机制。IFRD1可结合谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）特定氨基酸位点，促进其线粒体定位并稳定酶活性，进而增加α-酮戊二酸（α-KG）的生成；α-KG通过表观遗传调控降低脂肪生成相关基因的甲基化修饰，直接抑制肝脏从头脂肪生成。三是验证干预策略的转化潜力。外源性补充α-KG可有效逆转IFRD1敲除小鼠的MASLD加重表型；更为重要的是，临床样本分析证实，MASLD患者肝脏中GLUD1酶活性、α-KG含量显著降低，相关基因甲基化水平升高，且这些指标与IFRD1表达呈显著负相关，证实该调控轴在人类发病中同样关键。

该研究系统阐明了IFRD1-GLUD1-α-KG轴是连接代谢调控与表观遗传修饰的关键通路，不仅首次建立了IFRD1与MASLD进展的临床关联，还揭示了GLUD1酶活性参与调控MASLD的新机制，验证了代谢中间体α-KG的表观遗传调控作用，为MASLD的“代谢—表观遗传”靶向治疗开辟了新范式。

耿梦雅、孟凡征、李海瑞、孙礼洁为文章的第一作者，刘连新、翁建平、骆斯慧为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、中国科学技术大学附属第一医院临床转化研究专项、中国科学技术大学附属第一医院创新研究团队项目、安徽省教育厅项目的资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927326003658

（内分泌代谢科 骆斯慧、耿梦雅/文 刘尧/审核）

责编：方雯